Препарат Каспофунгин является противогрибковым средством для системного применения, активен в отношении различных патогенных грибов рода Aspergillus и Candida, применяется при гинекологических инфекциях. Каспофунгин проявляет высокую активность при профилактике и лечении легочных аспергиллезов, что выявлено при исследовании на моделях летальных легочных инфекций in vivo.
Каспофунгин активен в отношении штаммов грибов Candida, резистентных к флуконазолу, амфотерицину В или флуцитозину, имеющим другой механизм действия. У некоторых пациентов в процессе лечения препаратом выделяются разновидности грибов Candida со сниженной чувствительностью к каспофунгину. Лекарственной устойчивости к препарату у пациентов с инвазивным аспергиллезом не отмечается.
Показания к применению:
Показаниями к применению препарата Каспофунгин являются: системный кандидоз, включая кандидемию (в т.ч. на фоне нейтропении), эзофагеальный кандидоз, орофарингеальный кандидоз, аспергиллез у пациентов, резистентных к др. видам терапии или при ее непереносимости.
Способ применения:
Каспофунгин применяют в/в капельно, в течение не менее 1 ч. Системный кандидоз: в первый день вводят разовую нагрузочную суточную дозу 70 мг. В последующие дни лечения суточная доза составляет 50 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения должна основываться на клинической ответной реакции пациента и данных микробиологических исследований. Общим правилом является продолжение противогрибковой терапии как минимум в течение 14 сут после последнего выделения чувствительной культуры. Пациентам, у которых сохраняется нейтропения, курс лечения может быть продлен до ее разрешения. Эзофагеальный и орофарингеальный кадидоз: по 50 мг 1 раз в сутки. Аспергиллез: в первый день вводят разовую нагрузочную суточную дозу 70 мг. В последующие дни суточная доза составляет 50 мг 1 раз в сутки, при необходимости доза может быть увеличена до 70 мг 1 раз в сутки.
Продолжительность лечения зависит от тяжести основного заболевания, восстановления после иммуносупрессии и клинической ответной реакции больного. Пожилым больным (в возрасте 65 лет и старше) коррекции дозы не требуется. При одновременном назначении с индукторами микросомального окисления в печени возможно повышение суточной дозы до 70 мг после нагрузочной дозы 70 мг. При легкой степени печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) коррекции дозы не требуется. При умеренной степени печеночной недостаточности (7-9 баллов) после начальной нагрузочной дозы 70 мг рекомендуемая доза — 35 мг/сут. Для приготовления инфузионного раствора флакон с лиофилизатом согревают до комнатной температуры и добавляют 10.5 мл воды для инъекций, осторожно перемешивают до получения прозрачного раствора препарата в концентрации 7 мг/мл (флакон 70 мг) или 5 мг/мл (флакон 50 мг). Приготовленный концентрат хранят не более 24 ч при температуре не выше 25 град.C. Конечный раствор для инфузии готовят, разбавляя необходимое количество концентрата в 250 мл 0.9% раствора NaCl или раствора Рингера лактата. Конечный раствор необходимо использовать в течение 24 ч при условии хранения при температуре не выше 25 град.С или в течение 48 ч — при 2-8 град.С.
Побочные действия:
Из побочных действий от применения препарата Каспофунгин могут возникнуть: частые (более 1/100): гипертермия, головная боль, боль в животе, озноб, тошнота, диарея, рвота, повышение активности "печеночных" ферментов (АЛТ, ACT, ЩФ, прямой и непрямой билирубин), гиперкреатининемия, анемия, флебит/тромбофлебит, кожная сыпь, зуд. Аллергические реакции (сыпь, отек лица, зуд, ощущение жара, бронхоспазм), анафилаксия (диспноэ и усиление сыпи, возникшей ранее на фоне применения препарата). Изменения лабораторных показателей: гипоальбуминемия, гипопротеинемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, снижение Hb, лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения, нейтропения, повышение АЧТВ, увеличение протромбинового времени, протеинурия, эритроцитурия, лейкоцитурия.Передозировка.
Симптомы: не отмечалось клинически значимых симптомов при применении в наибольшей дозе — 210 мг. Лечение: гемодиализ неэффективен.
Противопоказания:
Противопоказаниями к применению препарата Каспофунгин являются: гиперчувствительность, тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд Пьюга), беременность, период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).
Беременность:
Клинического опыта по применению препарата Каспофунгин у беременных женщин не имеется. У беременных крыс, получавших токсическую дозу 5 мг/кг/сут, каспофунгин вызывал снижение веса плода и увеличение частоты неполной оссификации костей черепа и туловища. Кроме того, при той же токсической дозе, вводимой беременным самкам крыс, у плода наблюдалось повышение встречаемости шейного ребра. В исследованиях на животных показано, что каспофунгин проникает через плацентарный барьер. КАНСИДАС не следует применять во время беременности без крайней необходимости.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Каспофунгин не смешивать с др. растворами (в т.ч. содержащими декстрозу). Совместим с 0.9% раствором NaCl, Рингера лактата. Эфавиренз, нелфинавир, невирапин, рифампин, дексаметазон, фенитоин или карбамазепин при одновременном назначении приводят к снижению концентрации каспофунгина в плазме. Не влияет на фармакокинетику итраконазола, амфотерицина В, рифампина или активных метаболитов микофенолата. Снижает концентрацию такролимуса. Циклоспорин повышает AUC на 35%. Рифампин может как ускорять, так и замедлять выведение каспофунгина.
Передозировка
Разовая доза в 210 мг, назначавшаяся 6 здоровым добровольцам и 100 мг однократно в сутки в течение 21 дня, назначавшаяся 15 здоровым добровольцам, в целом хорошо переносилась. Каспофунгин не подвергается диализу.
Условия хранения:
Неоткупоренные флаконы:
Кансидас 50 мг, 70 мг хранить при температуре от 2 до 8°С.
Приготовленный раствор КАНСИДАСа во флаконах; При температуре ниже 25°С в течение 24 часов до приготовления конечного инфузионного раствора для введения больному.
Конечный готовый инфузионный раствор:
Раствор в пластиковом инфузионном мешке или флаконе для внутривенных инфузии можно хранить при температуре ниже 25°С в течение 24 часов или в холодильнике при температуре от 2 до 8°С в течение 48 часов. Хранить в недоступном для детей месте.
Форма выпуска:
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузии по 50 мг или 70 мг выпускается в стеклянных флаконах емкостью 10 мл укупоренных резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками и запаянными пластиковыми крышками. Упаковка содержит 1 флакон с инструкцией по применению.
Состав:
Активное вещество:
Каспофунгина ацетат. Каждый флакон содержит 77,7 мг каспофунгина ацетата (что соответствует 70 мг каспофунгина) или э5,5 мг каспофунгина ацетата (что соответствует 50 мг каспофунгина).
Неактивные вещества: Сахароза, маннитол, уксусная кислота ледяная, натрия гидроксид (для поддержания рН).
Содержание
Структурная формула
Русское название
Латинское название вещества Каспофунгин
Химическое название
1-[(4R,5S)-5-[(2-Аминоэтил)амино]-N2-(10,12-диметил-1-оксотетрадецил)-4-гидрокси-L-орнитин]-5-[(3R)-3-гидрокси-L-орнитин]пневмокандин Bo (в виде ацетата)
Брутто-формула
Фармакологическая группа вещества Каспофунгин
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Код CAS
Характеристика вещества Каспофунгин
Полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Каспофунгина ацетат — гигроскопический белый или почти белый порошок; свободно растворим в воде, метаноле, незначительно растворим в этаноле; рН водных растворов каспофунгина ацетата составляет около 6,6; молекулярная масса 1213,41.
Фармакология
Каспофунгина ацетат ингибирует синтез (1,3)-β-D-глюкана — важнейшего компонента клеточной стенки многих рифомицетов и дрожжей. (1,3)-β-D-глюкан в клетках млекопитающих отсутствует. Каспофунгин проявляет активность против Candida spp. и в регионах активного клеточного роста гифов Aspergillus fumigatus.
In vitro каспофунгин обладает активностью против различных патогенных грибов рода Aspergillus (включая Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus terreus) и Cand >in vitro могут не коррелировать с клиническими результатами.
In vivo выявлена активность каспофунгина при парентеральном введении животным с нормальным и сниженным иммунитетом, инфицированным Candida albicans и Aspergillus fumigatus. Применение каспофунгина в этих случаях способствовало пролонгированию выживаемости мышей (Aspergillus и Candida) и эрадикации патогенных грибов (Candida) из пораженных органов.
Лекарственная устойчивость. У некоторых пациентов в процессе лечения каспофунгином выделяются мутантные разновидности грибов Candida со сниженной чувствительностью. Сходные наблюдения были сделаны в исследовании у мышей, инфицированных Candida albicans при пероральном введении каспофунгина. Определение минимальной ингибирующей концентрации для каспофунгина с целью прогнозирования терапевтического ответа не проводилось, т.к. не наблюдается корреляции между МИК и клинической эффективностью препарата. Случаи резистентности к препарату у пациентов с инвазивным аспергиллезом неизвестны.
Лекарственное взаимодействие. Исследования in vitro и in vivo каспофунгина в комбинации с амфотерицином В указывают на отсутствие антагонизма в противогрибковой активности по отношению как к Aspergillus fumigatus, так и к Candida albicans. Клиническое значение этих результатов неизвестно.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
Длительных исследований с целью оценки потенциальной канцерогенности каспофунгина не проводили.
Каспофунгин не проявлял мутагенности и генотоксичности при оценке в тестах in vitro , включая бактериальный тест Эймса, тест на культуре клеток фибробластов легких китайского хомячка — V79, тест хромосомных аберраций на культуре клеток яичников китайского хомячка. Каспофунгин не был генотоксичен в тесте на клетках костного мозга мышей при дозах до 12,5 мг/кг (эквивалентно дозе у человека 1 мг/кг, в пересчете на площадь поверхности тела), введенных в/в .
При в/в введении крысам каспофунгина в дозах до 5 мг/кг (экспозиция была сходна с таковой у пациентов, получавших дозу 70 мг) неблагоприятного влияния на фертильность и репродуктивную способность не отмечалось.
Фармакология и токсикология у животных
В одном пятинедельном исследовании у обезьян при дозах, которые соответствуют значениям системной экспозиции, примерно в 4–6 раз превышающим таковые у пациентов, которые получали дозу 70 мг, в печени нескольких животных (2/8 обезьян при дозе 5 мг/кг и 4/8 при дозе 8 мг/кг) микроскопически определялись отдельные небольшие точки субкапсулярного некроза, однако эти гистопатологические изменения не наблюдались в другом исследовании, длившемся 27 нед , при сходных дозах каспофунгина.
Распределение. После однократной в/в инфузии в течение 1 ч концентрация каспофунгина в плазме снижается многофазным образом. Сразу после инфузии наступает короткая α-фаза, за которой следует β-фаза с T1/2 от 9 до 11 ч, которая является главной характеристикой профиля и имеет отчетливую логарифмически-линейную зависимость между 6 и 48 ч после инфузии, и в течение которой концентрация ЛС снижается 10-кратно. Также имеется γ-фаза с T1/2 40–50 ч. Распределение является преобладающим механизмом, влияющим на плазменный клиренс более, чем экскреция и биотранформация. Каспофунгин связывается с альбумином примерно на 97%, минимально проникает в эритроциты. Около 92% 3 H-метки обнаруживается в тканях через 36–48 ч после введения разовой дозы 70 мг меченного 3 H-каспофунгина ацетата. В течение первых 30 ч после введения экскреция и биотрансформация каспофунгина незначительны.
Метаболизм. Каспофунгин медленно метаболизируется путем гидролиза и N-ацетилирования, подвергается также спонтанному химическому разрушению до пептидного соединения с открытым кольцом (L-747969). В более поздние сроки (≥5 дней после введения разовой дозы меченного 3 H-каспофунгина ацетата) в плазме отмечается низкий уровень (≤7 пмоль/мг белка или ≤1,3% введенной дозы) ковалентно связанной радиоактивной метки, что может быть обусловлено образованием двух реакционно-способных промежуточных продуктов химического разрушения каспофунгина до L-747969. Дополнительный метаболизм включает гидролиз до составляющих аминокислот и их производных, включая дигидроксигомотирозин и N-ацетил-дигидроксигомотирозин. Эти два производных тирозина обнаруживаются только в моче, что указывает на их быстрый почечный клиренс.
Элиминация. Было проведено два исследования с однократным введением радиоактивного препарата. В первом исследовании сбор плазмы, мочи и фекалий осуществляли в течение 27 дней, во втором собирали только плазму в течение 6 мес. Показано, что выведению из организма подвергается около 76% препарата (фармакокинетическое исследование с радиоактивно меченным каспофунгином, однократная в/в инфузия): 41% с мочой и 35% с фекалиями. Небольшое количество каспофунгина выводится в неизмененном виде с мочой (приблизительно 1,4% дозы). Почечный клиренс исходного препарата низкий и составляет приблизительно 0,15 мл/мин, общий клиренс каспофунгина — 12 мл/мин.
Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов
Пол. Концентрации каспофунгина в плазме у здоровых мужчин и женщин в 1-й день после введения разовой дозы 70 мг были сходны. После 13-ти ежедневных введений по 50 мг концентрация каспофунгина в плазме у некоторых женщин была приблизительно на 22% выше, чем у мужчин. Коррекции дозирования в зависимости от пола не требуется.
Пожилой возраст. Содержание каспофунгина в плазме у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (65 лет и старше) по сравнению со здоровыми молодыми мужчинами несколько повышено (на 28% при определении по показателю AUC). У пациентов пожилого возраста, которым проводилась эмпирическая терапия, или у пациентов с кандидемией или другими инфекциями, вызванными Candida spp. (внутрибрюшные абсцессы, перитонит, инфекции плевральной области) наблюдались такие же умеренные изменения концентрации препарата в плазме, как и в группе здоровых пожилых пациентов по отношению к здоровым пациентам молодого возраста. Коррекции режима дозирования для пожилых пациентов (65 лет и старше) не требуется.
Раса. Регрессионный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимых отличий в фармакокинетике каспофунгина среди представителей белой расы, афро-американцев и латиноамериканцев. Коррекция дозировки не требуется.
Почечная недостаточность. В клиническом исследовании применения однократных доз 70 мг фармакокинетические параметры каспофунгина у добровольцев с легкой степенью почечной недостаточности ( Cl креатинина 50–80 мл/мин) и контрольных субъектов были близки. Умеренная ( Cl креатинина 31–49 мл/мин), прогрессирующая ( Cl креатинина 5–30 мл/мин) и терминальная (зависимость от диализа) почечная недостаточность приводили к умеренному повышению уровня каспофунгина в плазме после его однократного введения (от 30 до 49% по показателю AUC). Однако у пациентов с инвазивным аспергиллезом, кандидемией или другими инфекциями, вызванными Candida spp. (внутрибрюшные абсцессы, перитонит, инфекции плевральной области), получавших многократно ежедневные дозы каспофунгина по 50 мг, не наблюдалось достоверных эффектов воздействия почечной недостаточности от легкой до терминальной формы на концентрацию каспофунгина в плазме. Коррекции дозирования для пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Каспофунгин не диализируется, поэтому его дополнительного введения во время проведения гемодиализа не требуется.
Печеночная недостаточность. Концентрация каспофунгина в плазме пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после введения разовой дозы 70 мг увеличивается приблизительно на 55% по показателю AUC по сравнению со здоровыми испытуемыми. Введение препарата этим пациентам в течение 14 дней (70 мг в 1-й день с последующим ежедневным введением по 50 мг) сопровождается умеренным повышением его концентрации в плазме на 7-й и 14-й дни (на 19–25% по показателю AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами. Коррекции дозирования для пациентов с легкой печеночной недостаточностью не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести (7–9 по шкале Чайлд-Пью), получавших однократно каспофунгин в дозировке 70 мг, наблюдался средний подъем концентрации каспофунгина в плазме на 76% по показателю AUC в сравнении с контрольными испытуемыми. У пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести рекомендуется коррекция дозирования ЛС . Клинические данные о пациентах с тяжелой формой печеночной недостаточности (>9 по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.
Применение вещества Каспофунгин
Эмпирическая терапия у пациентов с фебрильной нейтропенией при подозрении на грибковую инфекцию, инвазивный кандидоз ( в т.ч. кандидемия) у пациентов с нейтропенией и без нее, инвазивный аспергиллез (у пациентов, рефрактерных к другой терапии или непереносящих ее), эзофагеальный кандидоз, орофарингеальный кандидоз.
Противопоказания
Ограничения к применению
Сочетание с циклоспорином, умеренная печеночная недостаточность (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), возраст младше 18 лет (безопасность и эффективность применения у детей не определены).
Применение при беременности и кормлении грудью
У животных (крысы, кролики) каспофунгин проникает через плацентарный барьер и определяется в плазме плодов беременных животных. Показана эмбриотоксичность у крыс и кроликов ( в т.ч. неполная оссификация черепа и туловища, повышение частоты появления шейных ребер у крыс). У кроликов отмечалось повышение частоты неполной оссификации таранной/пяточной кости. Каспофунгин также вызывал повышение резорбции у крыс и кроликов и периимплантационные потери у крыс. Эти явления отмечались при дозах, вызывающих экспозицию, сходную с таковой у пациентов, получавших дозу 70 мг.
Клинического опыта по применению препарата у беременных женщин нет, адекватных и строго контролируемых исследований не проведено. Каспофунгин не должен назначаться женщинам во время беременности, кроме случаев, когда назначение препарата является жизненно необходимым.
Категория действия на плод по FDA — C.
При необходимости назначения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание (каспофунгин проникает в молоко лактирующих крыс, нет данных о проникновении в женское грудное молоко).
Побочные действия вещества Каспофунгин
Сообщалось о гистаминопосредованных симптомах, таких как сыпь (≥2%), отек лица, зуд, ощущение жара, бронхоспазм; известны случаи развития анафилаксии после введения каспофунгина.
В ходе клинических испытаний при проведении эмпирической терапии у пациентов с фебрильной нейтропенией (рандомизированное двойное слепое исследование, n=564), получавших каспофунгина ацетат по 50 мг/сут после нагрузочной дозы 70 мг (у 73 пациентов доза была увеличена до 70 мг/сут), побочные эффекты отмечались у 39% пациентов. У 5% пациентов терапия была прекращена в связи с развитием нежелательных эффектов.
Со стороны органов ЖКТ : ≥2% — тошнота, рвота, диарея, повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ , ЩФ), увеличение концентрации прямого и общего билирубина; боль в животе (1,4%).
Со стороны мочеполовой системы: повышение уровня креатинина в сыворотке крови (1,2%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): покраснение лица (1,8%), тахикардия (1,4%), повышение АД (1,1%).
Аллергические реакции: ≥2% — сыпь.
Прочие: ≥2% — озноб, гипертермия, повышенная потливость, головная боль, одышка, гипокалиемия, гипомагниемия; боль в спине (0,7%), тахипноэ (0,4%).
В рандомизированном двойном слепом исследовании фазы III у пациентов с инвазивным кандидозом (n=114), получавших каспофунгина ацетат по 50 мг/сут после нагрузочной дозы 70 мг, побочные эффекты отмечались в 28,9% случаев.
Со стороны органов ЖКТ : ≥2% — диарея, рвота, повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, ЩФ), увеличение концентрации прямого и общего билирубина; тошнота (1,8%), желтуха (0,9%), повышение уровня АСТ (1,9%), повышение мочевины крови (1,9%).
Со стороны мочеполовой системы: ≥2% — повышение уровня креатинина в сыворотке; почечная недостаточность (0,9%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): ≥2% — флебит/тромбофлебит; тахикардия (1,8%), повышение АД (1,8%), гипотензия (0,9%), анемия (снижение гемоглобина — 0,9% и гематокрита — 0,9%).
Аллергические реакции: сыпь (0,9%).
Прочие: ≥2% — озноб, гипертермия; тремор (1,8%), снижение/повышение сывороточного уровня калия (9,9/0,9%), потливость (0,9%).
Безопасность и эффективность каспофунгина ацетата у пациентов с эзофагеальным и/или орофарингеальным кандидозом оценивалась в нескольких исследованиях.
В контролируемых испытаниях у пациентов с эзофагеальным и/или орофарингеальным кандидозом, получавших каспофунгина ацетат по 50 мг/сут (исследование фазы III, n=83) или 50/70 мг/сут (исследование фазы II, n=80/65), отмечались следующие побочные эффекты.
Со стороны органов ЖКТ : ≥2% — боль в животе, тошнота, диарея, рвота, повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ , ЩФ), гипоальбуминемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): ≥2% — анемия (снижение гемоглобина и гематокрита).
Аллергические реакции: сыпь и эритема (1,2–1,5%).
Прочие: ≥2% — озноб, гипертермия, венозные постинфузионные осложнения, флебит/тромбофлебит, головная боль, гипоальбуминемия, гипокалиемия; отмечалось также (с различной частотой в разных исследованиях) изменение лабораторных показателей, в т.ч. увеличение концентрации прямого билирубина, гипокальциемия, повышение мочевины крови, повышение уровня креатинина в сыворотке, гипопротеинемия, эозинофилия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, увеличение частичного тромбопластинового и ПВ , лейкоцитурия, протеинурия.
В открытом исследовании у пациентов с инвазивным аспергиллезом (n=69), получавших каспофунгина ацетат (в 1-й день 70 мг/сут, затем по 50 мг/сут), наблюдались следующие побочные эффекты: 2,9% — гипертермия, венозные постинфузионные осложнения, тошнота, рвота, покраснение лица, повышение уровня ЩФ , гипокалиемия; эозинофилия (3,2%), повышение белка в моче (4,2%), микрогематурия (2,2%); редко отмечались отек легких, острый респираторный дистресс-синдром и радиографические инфильтраты.
В постмаркетинговом периоде были отмечены следующие нежелательные явления:
Со стороны органов ЖКТ : редкие случаи клинически значимой дисфункции печени.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: периферические отеки.
Взаимодействие
Каспофунгина ацетат не является ингибитором какого-либо фермента системы цитохрома P450 (CYP), а также не является индуктором метаболизма других ЛС , опосредованного CYP3A4 . Каспофунгин не является субстратом для ферментов P-гликопротеина и представляет собой слабый субстрат для ферментов цитохрома P450.
На фармакокинетику каспофунгина не оказывают влияния итраконазол, амфотерицин В, микофенолата мофетил, нелфинавир, такролимус. Каспофунгин не влияет на фармакокинетические показатели итраконазола, амфотерицина В, рифампицина или активного метаболита микофенолата мофетила.
Каспофунгин снижает показатель 12-часовой концентрации (C12 ч) в крови такролимуса на 26%. У пациентов, получающих оба препарата, рекомендуется мониторинг концентрации такролимуса в крови и при необходимости коррекция его дозирования.
При одновременном применении каспофунгина и циклоспорина возможно транзиторное (проходившее после отмены препаратов) повышение концентрации АСТ и АЛТ (не более, чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы), а также увеличение показателя AUC для каспофунгина приблизительно на 35% без изменения концентрации циклоспорина. При совместном назначении этих препаратов (длительностью до 290 сут) не было отмечено серьезных нежелательных явлений со стороны печени. Одновременное назначение каспофунгина и циклоспорина может считаться обоснованным, если потенциальная польза такого назначения превышает возможный риск.
Рифампицин может как ускорять, так и замедлять распределение каспофунгина. При совместном назначении рифампицина и каспофунгина в течение 14 дней отмечалось преходящее увеличение концентрации каспофунгина в плазме в 1-й день (увеличение AUC приблизительно на 60%). В то же время, такой ингибирующий эффект не наблюдался, когда назначение каспофунгина происходило на фоне проводившейся в течение 14 дней монотерапии рифампицином, при этом на фоне устойчивого индукторного эффекта рифампицина отмечалось небольшое снижение AUC и концентрации каспофунгина к концу инфузии, а пороговой концентрации — приблизительно на 30%.
Одновременное применение с каспофунгином индукторов клиренса ЛС (эфавиренз, невирапин, фенитоин, дексаметазон, карбамазепин) может приводить к клинически значимому снижению концентрации каспофунгина. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что индуцированное этими препаратами снижение концентрации каспофунгина происходит скорее за счет ускорения элиминации, нежели метаболизма. Поэтому при сочетанном применении каспофунгина с эфавирензом, нелфинавиром, невирапином, рифампицином, дексаметазоном, фенитоином или карбамазепином следует рассмотреть возможность повышения ежедневной суточной дозы каспофунгина до 70 мг.
Передозировка
Данных по передозировке препарата нет. В клинических исследованиях хорошо переносилась самая высокая из испытанных доз — однократная разовая доза 210 мг (6 здоровых добровольцев). Также была показана хорошая переносимость препарата при его введении в суточной дозе 100 мг в течение 21 дня (15 здоровых добровольцев). При передозировке каспофунгина диализ не проводят.
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР: П N014909/01
ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: КАНСИДАС ®
МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАЗВАНИЕ: каспофунгин
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
ОПИСАНИЕ: Твердая лиофилизированная масса от белого до почти белого цвета.
СОСТАВ
на один флакон:
Активное вещество – каспофунгина ацетат 60,6 мг (эквивалент каспофунгина в виде безводного основания 54,6 мг)* или 83,9 мг (эквивалент каспофунгина в виде безводного основания 75,6 мг)*;
Вспомогательные вещества: сахароза 39,0 мг или 54,0 мг, маннитол 26,0 мг ипи 36,0 мг, уксусная кислота ледяная 2,0 мг или 2,7 мг, натрия гидроксид q.s. до pH 6,0.
* – включая избыток для обеспечения соответствующей дозировки активного вещества (50 мг и 70 мг соответственно)
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА
Противогрибковое средство.
Код ATX: J02AX04
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамика
Каспофунгин представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis.
КАНСИДАС ® является первым представителем нового класса противогрибковых препаратов, который ингибирует синтез β-(1,3)-D-глюкана – важнейшего компонента клеточной стенки многих мицелиальных грибов и дрожжей. В клетках млекопитающх β-(1,3)-D-глюкан не присутствует.
In vitro каспофунгин обладает активностью против различных патогенных грибов рода Aspergillus (включая Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus и Aspergillus candidus) и Candida (включая Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa и Candida tropicalis).
In vivo выявлена активность каспофунгина при парентеральном введении животным с нормальным и сниженным иммунитетом, инфицированным Aspergillus и Candida. Применение каспофунгина в этих случаях способствует увеличению продолжительности жизни животных (Aspergillus и Candida) и эрадикации патогенных грибов (Candida) в пораженных органах. Также каспофунгин активен у животных с иммунодефицитом, зараженных Candida glabrata, Candida krusei, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, у которых достигается эрадикация патогенных грибов (Candida) в пораженных органах. Каспофунгин проявляет высокую активность при профилактике и лечении легочных аспергиллезов, подтвержденную при исследовании на моделях летальных легочных инфекций in vivo.
Перекрестная устойчивость
Каспофунгин активен в отношении штаммов грибов Candida, резистентных к флуконазолу, амфотерицину В или флуцитозину.
Лекарственная устойчивость
У некоторых пациентов в процессе лечения препаратом выделяются разновидности грибов Candida со сниженной чувствительностью к каспофунгину. Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для каспофунгина не проводится, поскольку не наблюдается корреляции между МИК и клинической эффективностью препарата. Лекарственной устойчивости к каспофунгину у пациентов с инвазивным аспергиллезом не отмечается.
Стандартизированные методы определения чувствительности к ингибиторам синтеза β-(1,3)-D-глюкана не созданы, и результаты изучения чувствительности in vitro могут не коррелировать с клиническими данными.
Фармакокинетика
Распределение
После однократной внутривенной инфузии в течение 1 часа концентрация каспофунгина в плазме снижается многофазно. Сразу после инфузии наступает короткая α-фаза, за которой следует β-фаза с периодом полувыведения (Т1/2) от 9 до 11 часов, которая является главной характеристикой профиля распределения препарата и имеет отчетливую логарифмически- линейную зависимость между 6 и 48 часами после введения. За этот период концентрация препарата в плазме существенно снижается. Также имеется дополнительная γ-фаза с Т1/2 от 40 до 50 часов. Распределение в большей степени, чем экскреция или биотрансформация, оказывает влияние на плазменный клиренс. Каспофунгин в значительной степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 97%) при минимальном связывании с эритроцитами. Около 92% меченого [ 3 Н]- каспофунгина ацетата обнаруживается в тканях через 36-48 часов после введения разовой дозы 70 мг. В течение первых 30 часов после введения экскреция и биотрансформация каспофунгина незначительны.
Метаболизм
Каспофунгин медленно метаболизируется путем гидролиза и N-ацетилирования с образованием пептидного соединения с открытым кольцом. В более поздние сроки (через 5 и более дней после введения разовой дозы меченого [ 3 Н] каспофунгина ацетата) в плазме отмечается низкий уровень (менее 7 пкмоль/мг белка или 1,3% или менее от введенной дозы препарата) ковалентно связыванного с белками меченого [ 3 Н] каспофунгина ацетата, что обусловлено образованием двух активных промежуточных продуктов распада каспофунгина.
В ходе дальнейшего процесса метаболизма, включая гидролиз до составляющих аминокислот и их производных, с образованием дигидрокситомотирозина и N-ацетил- дигидроксигомотирозина. Эти производные тирозина обнаруживают только в моче, что указывает на высокий почечный клиренс этих метаболитов.
Выведение
Выведению из организма подвергается около 75% препарата (фармакокинетическое исследование с радиоактивно меченым каспофунгином): 41% с мочой и 34% с фекалиями.
Концентрации в плазме метки и каспофунгина в течение первых 24-48 часов после введения дозы не различаются, затем концентрация препарата снижается быстрее, причем снижение его концентрации ниже уровня количественного определения наблюдается через 6-8 дней после введения дозы, а радиоактивной метки – через 22,3 недели. Небольшое количество каспофунгина выделяется в неизмененном виде с мочой (приблизительно 1,4% дозы).
Почечный клиренс исходного препарата низкий и составляет приблизительно 0,15 мл/мин.
Фармакокинетические особенности у отдельных групп пациентов
В зависимости от половой принадлежности
Концентрация каспофунгина в плазме у здоровых мужчин и женщин в 1-й день после введения разовой дозы 70 мг одинаковая. После 13 ежедневных введений по 50 мг концентрация каспофунгина в плазме у некоторых женщин была приблизительно на 20% выше, чем у мужчин.
У пожилых
Содержание каспофунгина в плазме крови здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (65 лет и старше) выше на 28% (оценка по показателю площади под кривой «концентрация- время» – AUC) по сравнению со здоровыми молодыми мужчинами. У пациентов пожилого возраста с инвазивным кандидозом или на фоне эмпирической терапии наблюдались такие же умеренные изменения концентрации препарата в плазме, как и в группе здоровых пожилых пациентов по сравнению со здоровыми пациентами молодого возраста. Коррекция режима дозирования для пожилых (65 лет и старше) пациентов не требуется.
У больных с недостаточностью функции печени
Концентрация каспофунгина в плазме пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5- 6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после введения разовой дозы 70 мг увеличивается приблизительно на 55% (AUC) по сравнению со здоровыми лицами. Введение препарата этим пациентам в течение 14 дней (70 мг в 1 день с последующим ежедневным введением по 50 мг) сопровождается повышением концентрации каспофунгина в плазме на 19-25% (AUC) на 7 и 14 день по сравнению со здоровыми добровольцами.
У детей
Проведено пять длительных клинических исследований с изучением препарата КАНСИДАС ® у пациентов до 18 лет, включая исследования фармакокинетики препарата (первоначально исследование у подростков [12-17 лет] и детей [2-11 лет], затем – у детей младшего возраста [3-23 месяцев] и у новорожденных и-детей первых трех месяцев жизни).
У подростков (12-17 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м 2 (максимальная суточная доза – 70 мг), концентрация в плазме крови (AUC0-24 ч) в целом соответствовала концентрации у взрослых, принимавших 50 мг каспофунгина в сутки. Все подростки получали каспофунгин в дозе выше 50 мг, и шесть из восьми пациентов получали максимальную суточную дозу 70 мг. Концентрация каспофунгина в плазме крови у этих пациентов была ниже по сравнению с концентрацией у взрослых, получавших препарат в суточной дозе 70 мг, именно той дозе, которая наиболее часто назначалась подросткам.
У детей в возрасте 2-11 лет, получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м 2 в день (максимальная суточная доза 70 мг в день), его концентрация в плазме крови (AUC0-24) была сравнима с аналогичным показателем у взрослых пациентов, которым вводили каспофунгин в дозе 50 мг в день. В первый день применения концентрация препарата в плазме крови (AUC0-24) была несколько выше у детей по сравнению со взрослыми (на 37% при сравниваемых дозах 50 мг/м 2 и 50 мг один раз в сутки). Однако, необходимо подчеркнуть, что концентрация в плазме крови (AUC0-24) У детей в первый день была все же ниже, чем у взрослых при длительном лечении.
У детей в возрасте 3-23 месяцев, которым назначали каспофунгин в суточной дозе 50 мг/м 2 (максимальная доза – 70 мг), концентрация каспофунгина в плазме крови при длительном применении была сопоставима с концентрацией у взрослых, которым назначалась доза препарата 50 мг/сутки. Как и у более старших детей, у детей данной возрастной группы, получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м 2 , концентрация препарата в плазме крови была выше в первый день лечения по сравнению со взрослыми, получавшими стандартную дозу каспофунгина 50 мг. Фармакокинетические параметры каспофунгина в дозе 50 мг/м 2 у детей младшей возрастной группы (3-23 месяца) и более старшей группы (2-11 лет) при одинаковом режиме дозирования были сопоставимы.
У новорожденных и детей до 3 мес, которым каспофунгин назначали в дозе 25 мг/м 2 , пиковая концентрация каспофунгина (С1ч) и его пороговая концентрация (С24Ч) после повторных введений соответствовали аналогичным показателям у взрослых, получавших препарат в дозе 50 мг в день. В первый день пиковая концентрация С1ч была сопоставима со взрослыми, а пороговая концентрация С24ч была умеренно увеличена у новорожденных и детей грудного возраста по сравнению с соответствующими показателями у взрослых. Определение концентрации препарата в плазме крови (AUC0-24) не проводилось в данном исследовании из-за сложностей отбора проб. Следует учесть, что изучения эффективности и безопасности в ходе проспективных адекватных клинических исследований препарата КАНСИДАС ® у новорожденных и детей до 3 месяцев не проводилось.
